В своей Нобелевской лекции Жолио отметил, что применение искусственных радиоактивных элементов в качестве меченых атомов «упростит проблему нахождения и устранения различных элементов, существующих в живых организмах». Из накопленных сведений, сказал он, «можно сделать вывод, что не следует считать, будто несколько сотен атомов, образующих нашу планету, были созданы все одновременно и будут существовать вечно». Кроме того, добавил Жолио, «у нас есть основания полагать, что ученым . удастся осуществить превращения взрывного характера, настоящие химические цепные реакции», которые освободят огромное количество полезной энергии. «Однако, если разложение распространится на все элементы нашей планеты,– предупреждал ученый,– то последствия развязывания такого катаклизма могут только вызвать тревогу».

В 1937 г. Жолио, продолжая работать в Институте радия, одновременно занял и должность профессора в Коллеж де франс в Париже. Здесь он создал исследовательский центр ядерной физики и химии и основал новую лабораторию, где отделы физики, химии и биологии могли работать в тесном сотрудничестве. Кроме того, ученый контролировал строительство одного из первых во Франции циклотронов, в котором при проведении исследований в качестве источника альфа-частиц должны были использоваться радиоактивные элементы.

В 1939 г., вслед за открытием немецким химиком Отто Ганом возможности деления (расщепления) атома урана, Жолио нашел прямое физическое доказательство того, что такое деление носит взрывной характер. Признавая, что огромное количество энергии, высвобождаемой в процессе расщепления атома, может быть использовано в качестве источника энергии, он приобрел у Норвегии практически все имевшееся тогда количество тяжелой воды. Однако разразившаяся в это время вторая мировая война и оккупация Франции германскими армиями заставили его прервать исследования. Подвергая себя значительному риску, Жолио сумел тайно переправить имевшуюся в его распоряжении тяжелую воду в Англию, где она была использована английскими учеными в ходе предпринимавшихся ими усилий по разработке атомного оружия. Оставаясь в Париже в период оккупации, Жолио сохранил за собой посты в Институте радия и в Коллеж де Франс. Будучи активным членом движения Сопротивления, он использовал возможности своей лаборатории для изготовления взрывчатых веществ и радиоаппаратуры для борцов Сопротивления вплоть до 1944 г., когда ему самому пришлось скрываться.

После освобождения Парижа Жолио был назначен директором Национального центра научных исследований, на него была возложена ответственность за восстановление научного потенциала страны. В октябре 1945 г. Жолио убедил президента Шарля де Голля создать Комиссариат по атомной энергии Франции. Три года спустя он руководил пуском первого во Франции ядерного реактора. Несмотря на то что авторитет Жолио как ученого и администратора был чрезвычайно высок, его связь с коммунистической партией, в которую он вступил в 1942 г., вызывала недовольство, и в 1950 г. он был освобожден с поста руководителя Комиссариата по атомной энергии.

Теперь Жолио посвящал большую часть своего времени исследовательской работе в лаборатории и преподаванию. Оставаясь активным политическим деятелем, он был также президентом Всемирного Совета Мира. Смерть Ирен Жолио-Кюри в 1956 г. явилась для Жолио тяжелым ударом. Став ее преемником на посту директора Института радия и заменив ее на преподавательской работе в Сорбонне, он взял на себя также контроль над строительством нового института в Орсе, к югу от Парижа. Однако организм ученого был ослаблен из-за перенесенного двумя годами ранее вирусного гепатита, и 14 августа 1958 г. Жолио скончался в Париже после операции, связанной с внутренним кровоизлиянием.

Жолио характеризовали как человека чуткого, доброго и терпеливого. Он любил играть на пианино, рисовать пейзажи и читать. В последние годы жизни посвящал много времени политическим проблемам. В 1940 г. Колумбийский университет наградил ученого золотой медалью Барнарда за выдающиеся научные заслуги. Жолио был членом Французской академии наук и Медицинской академии Франции, а также иностранным членом многих научных обществ.