В синтезе природных соединений и их аналогов производные изоксазола используют для построения и/или удлинения углеродной цепи конструирования полициклической молекулы, а также для функционализации олефиновых фрагментов молекулы. Стратегия изоксазольного (нитрилоксидного) метода синтеза органического соединения (или его фрагмента) состоит из трех этапов: 1) синтез гетероцикла I реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксида II in situ (при дегидратации нитроалкана или дегидрохло-рировании хлорида оксима) к непредельному соединению; 2) модификация молекулы I введением алкильных заместителей или функциональных групп либо в цикл, либо в экзоциклическое положение; 3) раскрытие цикла, приводящее к бифункциональному производному III.

Первый этап – 1,3-диполярное циклоприсоединение – может быть осуществлен внутримолеклярно (ненасыщенная связь С-С – диполярофил и нитрилоксид — диполь являются частями одной молекулы) и межмолекулярно (гетероцикл формируется из двух разных молекул — молекулы-диполя и молекулы-диполярофила). Межмолекулярное циклоприсоединение применяют для конвергентного синтеза природных соединений из готовых блоков, содержащих необходимые функции (или их эквиваленты) в заместителях R1 и R2.

Доступность производных изоксазола различного строения обеспечивается практически неограниченным диапазоном реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, протекающей в мягких условиях с высоким выходом циклоаддуктов из разнообразных непредельных соединений и предшественников нитрилоксидов. Важным преимуществом циклоприсоединения является его цис-стереоспецифичность. Проблемы селективности нитрилоксидного синтеза возникают из-за возможности образования в реакции двух региоизомерных изоксазолов или 2-изокса-золинов. Кроме того, в реакции с алкенами подход диполя (нитрилоксида) к диполярофилу может происходить с обеих сторон от плоскости двойной связи, поэтому можно ожидать образование диастереомерной пары а, б изоксазолинов, а предпочтение какой-либо из сторон для атаки приводит к более или менее заметной диастереоселективности.

Проведение синтеза в стереоконтролируемых условиях уже на первом этапе изоксазольного метода является предпосылкой высокого выхода стереохимически однородных интермедиатов и конечных продуктов синтеза.

Основными факторами, определяющими региоселективность нитрилоксидного синтеза, являются степень поляризации ненасыщенной системы и объем заместителей R2 и R3. При этом кислород нитрилоксида связывается с более положительно заряженным и стерически затрудненным концом двойной или тройной связи С—С. Это правило хорошо выполняется в частном случае монозамещенных, или «терминальных», непредельных соединений; при переходе к неактивированным олефинам и ацетиленам стерические факторы играют решающую роль. Факторы, контролирующие диастереоселективность реакции, установлены при исследовании присоединения различных нитрилоксидов к производным З-бутен-2-ола и 3-бутен-1,2-диола (VI—XVI). В этом случае теоретической предпосылкой возможности контроля диастереоселективности была концепция антиперипланарного присоединения, в соответствии с которой нитрилоксид подходит к связи С—С со стороны, противоположной аллильному заместителю OR; при этом сводятся к минимуму несвязывающие взаимодействия кислорода с R1 нитрилоксида, а атом кислорода в аллильном положении занимает наиболее выгодную ортогональную ориентацию к плоскости связи С—С.

Однако из экспериментальных данных следует, что это предположение выполняется только для цис-замещенных олефинов, например соединения XVI. Для терминальных и гранс-дизамещенных олефинов нужно рассматривать не только переходное состояние (А) с ортогональным атомом кислорода в аллильном положении, но и кон-формацию (В) с наклоном заместителя к плоскости связи С=С, с помощью которой можно объяснить заметную селективность присоеди­нения в этих случаях (XIV, XV). Ориентирующее влияние «аллильного» кислорода проявляется в совокупности с другими факторами строения аллильного заместителя. Так, необходимо учитывать объем заместителя при связи С==С (ср. VI, IX, XI, XIV) и наличие аллильного хирального центра, вызывающего асимметрическую индукцию. При присоединении бензонитрилоксида к хиральным олефинам соотношение диастерео-изомерных изоксазолинов меняется в зависимости от строения олефина, достигая значительной величины при наличии пятичленного цикла в аллильном положении (ср. VI, IX, XIV). По данным расчетов моделей переходного состояния конформация с антиперипланарным расположением группы СН2Х предпочтительна для любого — эритро- или трео-диастереомера, поскольку в этом случае не сказывается стерический эффект заместителя X. Вопрос, однако, состоит в том, как расположен заместитель Y — «внутри», как в эритроизомере, или «снаружи», как в тpeoизомере. При увеличении объема заместителя Y резко меняется стереохимический результат (ср. XII и XIII, табл. 1): возрастает количество более выгодного эритроизомера, поскольку стерический фактор Y в тpeoконформации должен сказываться больше.